癌細胞形成與生長常依賴於自身基因改變與其生長環境的變化，為了逃避生物體內監測機制，癌細胞可藉由得到基因組改變來偽裝自己，一種進行基因DNA突變，另一種不改變DNA序列，而是產生表觀遺傳(epigenetic)修飾: 其中DNA甲基化為生物體內，維持表觀遺傳運作很重要的一種機制，而且組蛋白修飾也是表觀遺傳的另一種機制。個人生活方式吸菸、飲酒，環境汙染物等多種因素可影響癌細胞表觀遺傳，而生理條件下體內代謝物也會進行表觀遺傳調控。
鞘脂類成員S1P是一種參與各種細胞過程的生物活性脂質，由鞘氨醇激酶(SPHK) 1 和2 磷酸化鞘氨醇產生。S1P 可以結合活化由5 個1-磷酸鞘氨醇受體(S1PR1-5)組成的家族，其受體可開啟多種範圍的信號傳導細胞反應，包括細胞生長、存活、分化、遷移、血管完整性、淋巴細胞運輸、免疫反應。 S1PR的分佈具有組織特異性：例如，S1PR1−3在多種組織中表現包括肝臟；然而，S1PR4和S1PR5的表達僅限於特定器官，但在肝臟中不表達。特別是，S1PR4 在肺、胸腺和脾臟中表達，而 S1PR5 在腦、皮膚和脾臟中表達。
一項95名患有終末期肝病患者的研究，利用MELD（末期肝病模型）評分加上血漿樣本中的鞘脂定量。結果顯示，S1P 和 SA1P 與 MELD 評分有顯著相關。循環S1P水準低於最低三分位數（110.68 ng/ml）的患者的一年存活率最差，僅為57.1%，而S1P血漿濃度高於165.67 ng/ml的患者的一年存活率為93.8 %。在包括血小板計數、血紅素濃度和 MELD 評分在內的多變量 Cox 回歸分析中，S1P 仍然是三個月和一年死亡率的重要預測因子。此份研究總結血漿中S1P的含量低與末期肝病的預後呈現高度顯著相關，但此關聯與肝病的階段無關；並認為應加強S1P在肝病病理生理學研究及其治療應用的未來潛力。
有研究證實肝癌細胞中，1-磷酸鞘氨醇受體 1 (S1PR1)上游啟動子活性，可透過SMYD3，一種組蛋白離氨酸甲基化轉移酶，的高度表現促使HCC 細胞在體外和體內的生長和遷移，HCC 樣本中 S1PR1 表現也與 SMYD3 表現呈正相關，且其經由SMYD3直接調控，和參與S1PR1相關的關鍵訊號路徑，實驗間接指出SMYD3經由S1PR1啟動子區域的甲基化位點進行調控。小鼠動物實驗顯示SMYD3、S1PR1均會促進腫瘤生長、增殖；HCC病患腫瘤組織採檢分析SMYD3表達量較控制組高，且血管侵襲程度較高，這些高SMYD3組別的患者的預後都相對較差。
儘管病毒性肝炎和隨後的肝硬化曾經是肝細胞癌（HCC）的主要原因，但現在有證據指出非酒精性脂肪性肝炎NASH ，正成為 HCC 的另一種癌前病變。一項研究以Infinium 測定對 88 個肝臟組織樣本進行全基因組 DNA 甲基化分析，找出多個甲基化異常基因，進一步實驗證實SPHK1、INHBA、LTB和PDE3B基因的 DNA 甲基化和 mRNA 表現量的差異與較差的腫瘤分化有關。 HCC 細胞經5-Aza-2'-脫氧胞苷處理的實驗結果揭示了SPHK1和LTB基因的表觀遺傳調控。細胞基因抑制實驗表明，SPHK1 促進肝癌細胞增殖、抑制細胞凋亡並增強遷移，而 LTB 則增強 HCC 細胞的遷移。 DNA 低甲基化導致低分化 HCC 中SPHK1和LTB表達增加，上述結果可能暗示HCC這類癌種具侵襲性表型的可能分子致病機制。
另有報告指出，某些代謝物的濃度，包括酮體、二烯丙基二硫化物、葉酸和維生素B12，也可調控表觀遺傳，且已多個研究指出鞘脂為表觀遺傳學變化的新型調控因子。未來可多嘗試其臨床病理DNA甲基化調控機制與臨床治療的應用。
參考文獻:
- PLOS ONE (2017) 12(3):1-11
- Cell Death and Disease (2021) 12:731-740
- Journal of Cancer Research and Clinical Oncology (2023) 149:5109-5125