阿茲海默症(AD) 是一種神經退化性疾病，並認為有將近七成的風險因子與遺傳有關，約佔所有失智症病例的三分之二，最常見的早期症狀為喪失短期記憶（難以記住最近發生的事件），當疾病逐漸進展，症狀可能逐漸出現，包括語言障礙、定向障礙和自能障礙（包括容易迷路）、情緒不穩、喪失動機、無法自理和許多行為問題。AD 發病率正在迅速增加，預計全球患者將從2015 年的約4700 萬增加到2030年的7500 萬。
疾病的進程與大腦中的纖維狀類澱粉蛋白質斑塊沉積和Tau蛋白有關。大腦中存在的β-類澱粉蛋白（Aβ）斑塊和由tau蛋白過度磷酸化形成的神經纖維纏結，以及普遍的神經元細胞喪失和突觸容量減少。據報導，這些特徵在症狀出現前就已開始增生，有些研究表明至少早於症狀出現15年。
最近，DNA甲基化也被強烈認為與AD和其他神經退行性疾病有關，並且已經確定大腦中的DNA甲基化模式變化可能促進了AD的進展或作為其標記。
他們特別研究了一個對AD風險是高排名的關鍵驅動基因HTR2A，該基因與生物途徑信號傳導有關，如果 HTR2A 基因附近存在與阿茲海默症相關的差異甲基化區域（DMRs），這些區域的甲基化變化可能會降低HTR2A 基因表達，並且其蛋白質表達水平較低，這種降低可能與其附近區域的高甲基化狀態（即差異甲基化區域）有關。在像阿茲海默症（AD）這樣的研究中，DMRs被用來識別與疾病進展相關的基因或區域，並可能成為診斷標記或治療靶點。
5mC、5hmC 和 TET 在阿茲海默症中的關聯性
第二常見的甲基化標記是5-羥甲基胞嘧啶（5hmC），在大腦中的濃度比在周邊組織高出10倍，這表明它在神經系統中具有獨特功能。5hmC 是 5mC 的氧化衍生物，由 TET 酶將 5mC 氧化生成。5hmC 在阿茲海默症患者的神經元中常見減少，這可能與 TET 酶活性下降有關。總之，5mC 和 5hmC 是 DNA 甲基化狀態的兩種不同形式，而 TET 酶是促成這兩者之間轉化的關鍵酶。這些表觀遺傳修飾在基因表達調控中發揮著重要作用，並且在阿茲海默症等神經退行性疾病中具有重要意義。
另外，澱粉樣蛋白-β蛋白前體（APP）在對照組和 AD 患者周邊血液和大腦研究，其是唯一在血液和大腦中持續呈現高度甲基化的基因，說明APP可做為診斷 AD 最有效的血液生物標記。早先研究表明，血液檢查與美國FDA批准用於診斷阿茲海默症的腦脊髓液檢測一樣，可辨別處於疾病早期階段的人。不久將來，血液檢查可能很快會取代現在昂貴且侵入性的腦部掃描和脊椎穿刺方法。
Appendix
- Prince, Martin, et al. World Alzheimer report 2015. The global impact of dementia: an analysis of prevalence, incidence, cost and trends. Diss. Alzheimer’s disease international, 2015.
- Wang, Erming et al. “Genome-wide methylomic regulation of multiscale gene networks in Alzheimer’s disease.” Alzheimer’s & dementia : the journal of the Alzheimer’s Association vol. 19,8 (2023): 3472-3495. doi:10.1002/alz.12969
- Chen, Lei et al. “5-Hydroxymethylcytosine Signatures in Circulating Cell-Free DNA as Diagnostic Biomarkers for Late-Onset Alzheimer’s Disease.” Journal of Alzheimer’s disease : JAD vol. 85,2 (2022): 573-585. doi:10.3233/JAD-215217
- Nicolas R. Barthélemy et al. "Highly accurate blood test for Alzheimer’s disease is similar or superior to clinical cerebrospinal fluid tests" Nature Medicine volume 30, pages 1085–1095 (2024).